Авермектинсодержащие инъекционные лекарственные средства на российском рынке ветпрепаратов
Гульчинская Т. С.
На современном рынке лекарственных средств ветеринарного назначения лидирующее положение занимают противопаразитарные лекарственные средства на основе авермектинов и милбемицинов. Все они отличаются широким спектром действия и высокой эффективностью, что делает выбор конкретного препарата затруднительным.
Доступная информация никак не облегчает выбора: она носит описательный, а не аналитический характер и не дает возможности оценить преимущества или недостатки того или иного препарата.
Мы попытаемся восполнить этот пробел.
Мы проведем сравнительный анализ 19-ти противопаразитарных препаратов на основе авермектинов и милбемицинов, применяемых в мировой ветеринарной практике, но только инъекционных форм. Практически все они поступают на российский рынок ветпрепаратов.
Мы будем говорить о тех характеристиках, знание которых представляется нам необходимым для осознанного выбора оптимального препарата, и на которые, по нашему мнению, или не обращают должного внимания, или не имеют о них достаточно полной информации.
1. Классификация лекарственных средств
Анализируемые лекарственные средства (далее ЛС) представлены в таблице 1. Среди них можно выделить 5 оригинальных патентованных препаратов (графа 2), 11 воспроизведенных ЛС, или генерических копий, или дженериков (графа 3), и 3 препарата, которые мы условно назвали патентованными модификациями: это ЛС с использованием известных субстанций, но с измененным составом вспомогательных веществ или даже концентраций ДВ (графа 4).
Оригинальные патентованные ЛС дуотин®, ивомек®, дектомакс®, цидектин®, аверсект®-2 — разработаны на основе оригинальных или "пионерских" субстанций (графа б таблицы, №№-1-5): абамектина, ивермектина, дорамектина, моксидектина и аверсектина С. Они защищены патентным законодательством.
Воспроизведенные ЛС — копии оригинальных ЛС, они появились на рынке совсем недавно, только после истечения срока патентной защиты на оригинал. Основная часть (8 из 11) таких ЛС — баймек, цевамек, иверген, бимектин, пандекс, ивермектин 1%, ивертин, новомек — копии оригинального препарата ивомек.
Рустомектин, ниацид и авертин в общепринятой классификации занимают неопределенное положение, так как отнести их ДВ к какой-либо из известных субстанций не представляется возможным. В наставлениях по применению и в научной литературе их субстанции определены как комплекс (группа) авермектинов (табл. 1, №№ 14-16). Но для ДВ рустомектина и ниацида не указаны ни компонентный состав, ни количественные соотношения авермектинов в комплексе. Определение "абамектиновый комплекс группы авермектинов" (ДВ авертина) вообще не встречается в мировой литературе; вероятно, авторы имеют в виду абамектин (не мение 80% авермектина В1а), полученный из авермектинового комплекса. Тогда авертин можно назвать генерической копией дуотина. Если ДВ авертина содержит меньше 80% В1а или имеет примесь других индивидуальных авермектинов, то название ДВ авертина научно не обосновано.
Патентованные модификации — иверсект, ивермек, гиподектин — созданы на основе ивермектина и являются, следовательно, модификациями ивомека.
Из приведенных данных следует что существующие в настоящее время инъекционные авермектинсодержащие препараты базируются только на пяти оригинальных субстанциях (или ДВ), определяющих их базовые характеристики.
2. Классификация субстанций (действующих веществ)
Авермектины синтезируются почвенным микроорганизмом Streptomyces avermitilis в виде комплекса из восьми индивидуальных соединений, авермектинов группы А и группы В. Противопаразитарной активностью обладают все индивидуальные авермектины, но сильнее всего она выражена у авермектина В1. Просматриваются две принципиально различные научные идеи в разработке авермектинсодержащих субстанций.
Первая идея заключается в использовании только одного, наиболее активного компонента, выделенного из комплекса; все другие компоненты во внимание не принимаются. Природный авермектин B1, изолированный из комплекса и получивший непатентованное название абамектин, был первой авермектинсодержащей субстанцией. Помимо высокой антипаразитарной активности, абамектин отличается высокой токсичностью, в том числе — для нецелевых объектов окружающей среды. В результате химической модификации абамектина получен ивермектин. Он отличается меньшей токсичностью, лучшей растворимостью и большей стабильностью при той же широте спектра и интенсивности противопаразитарного действия, что и абамектин. Дорамектин и моксидектин — патентоохранные субстанции, созданные с использованием других продуцентов, на основе той же идеи — выделения из комплекса наиболее активного компонента (дорамектин) с последующей серией химических модификаций (моксидектин). Все эти субстанции по способу их разработки можно определить как "однокомпонентные".
Действительно новаторской разработкой в этой группе является только ивермектин. Оригинальный препарат ивомек, разработанный на основе ивермектина, уже почти 20 лет является эталонным препаратом, а подавляющее большинство воспроизведенных ЛС — копии ивомека; на основе ивермектина производятся и патентованные модификации (см. табл. 1).
На основе принципиально иной научной идеи относительно недавно разработана новая субстанция — аверсектин С. Эта разработка базируется на убеждении, что природный комплекс биологически активных соединений не может содержать балластных веществ, просто их биологические характеристики еще недостаточно изучены. Аверсектин С представляет собой очищенный (степень очистки не менее 90%) природный авермектиновый комплекс, содержащий не только авермектины группы В (как однокомпонентные субстанции), но и авермектины группы А. Противопаразитарный эффект обеспечивается сумарным действием всех индивидуальных авермектинов. Однако авермектины группы А имеют не только противопаразитарный эффект. Они оказывают благоприятное действие на организм теплокровного животного. Этот эффект реализуется через структуры, не связанные с нейротоксическим действием авермектинов. Поэтому в отличие от однокомпонентных субстанций аверсектин С (и препараты на его основе) имеет двойной эффект: и противопаразитарный и протекторный, по-видимому — на клеточном уровне.
Из изложенного следует, что детального сравнения заслуживают только две основные (и принципиально различные) субстанции: ивермектин и аверсектин С.
3. Характеристика субстанций
Основные токсикологические, фармакологические, экологические и гигиенические характеристики ивермектина и аверсектина С приведены в таблице 2.
Острая пероральная токсичность (графа 3), токсичность для беременных самок (графа 4) и эмбрионов (графа 5) у аверсектина С значительно ниже, чем у ивермектина. Ивермектин в токсических дозах: может вызвать аномалии развития плодов (волчья пасть), у аверсектина С тератогенный эффект не выражен; поэтому препараты на основе аверсектина С могут применяться на репродуктивном поголовье.
Данные по иммуноактивности субстанций (не препаратов) есть только для аверсектина С (графа 6 табл. 2). Он не обладает иммунотоксическим действием; отмечена тенденция к стимуляции реакции ГЗТ и к усилению трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки.
Присутствие в фекалиях обработанных животных токсичных для организмов-копрофагов доз авермектина еще с конца 80-х гг во всем мире рассматривается как проблема первоочередной важности. Гибельное для копробионтов действие авермектинов может привести к ряду серьезных экологических последствий. Химическая модификация абамектина снизила его токсичность, но повысила стабильность полученой в результате субстанции — ивермектина (см. раздел 2). Имеются сведения, что общепринятая обработка скота ивермектином может привести к образованию навоза с заметными инсектицидными свойствами, которые исчезают только спустя минимум 15 недель после обработки.
Аверсектин С быстрее (почти в 2 раза) разлагается в почве, особенно летом (графа 7,
, менее токсичен для копробионтов (графа 9) и дафний; аверсект, созданный на основе аверсектина С, внесен в реестр натуральных и безопасных продуктов, отвечающих экологическим требованиям (графа 10 — экологическая безопасность).
Допустимая суточная доза действующего вещества (ДСД, мг/кг) для человека рассчитывается по лимитирующему показателю вредного действия. Для ивермектина таким критерием является токсическое действие для беременных самок, для аверсектина С — общетоксическое действие. Это еще одно подтверждение принципиального различия субстанций.
С учетом ДСД нормируется содержание ДВ в продуктах питания животного и растительного происхождения — максимально допустимый уровень (МДУ, мг/кг). В соответствии с российскими требованиями нормирован только аверсектин С. МДУ для ивермектина рассчитан по рекомендациям ФАО/ВОЗ и ЕС, в России МДУ для ивермектина как гигиенический норматив не утвержден (графа 11 таблицы).
По МДУ, по современным требованиям, определяются, в свою очередь, сроки иредубойной выдержки животных (или сроки ожидания). Этот норматив у аверсектина С в два раза ниже, чем у ивермектина (графа 12).
Приведенные данные свидетельствуют, что по общепринятым требованиям к субстанциям противопаразитарных препаратов аверсектин С имеет определенные преимущества. Но как уже упоминалось, авермектины группы А придают аверсектину С дополнительные свойства, которые мы назвали протекторными на клеточном уровне. В таблице 2 наличие или отсутствие протекторных свойств просто обозначено в графе 13 знаком + или -.
Совместное введение беременным крысам аверсектина С и албендазола снимает антимитотический эффект последнего и восстанавливает до контрольных значений массу и размер плодов. Общую эмбриональную смертность снижают и аверсектин С и ивермектин, но действие аверсектина С проявляется в меньшей дозе (противотератогенное действие). Это свойство аверсектина С — еще одно подтверждение возможности его использования на репродуктивном поголовье.
Аверсектин С предотвращает апоптоз тимоцитов, вызванный облучением или действием дексаметазона и, следовательно, может препятствовать снижению иммунитета при неблагоприятных внешних воздействиях или стрессе. Возможно, именно антиапоптозным действием аверсектина С определяется благоприятный эффект аверсекта-2 при туберкулезе (частное сообщение). На интактные тимоциты аверсектин С не действует (антиапоптозное действие).
Добавление аверсектина С в культуру кардиоцитов замедляет скорость их гибели более чем в 2 раза (кардиопротекторное действие).
На культуре клеток, в органной культуре и в опытах in vivo аверсектин С убивает опухолевые клетки и не оказывает влияния на дифференцированные (селективное цитостатическое и цитотоксическое действие).
Специальные исследования показали, что все эти эффекты в основном определяются авермектином А1 и реализуются через структуры, связанные с жизнедеятельностью клетки.
Обнаруженные свойства — совершено новое проявление биологической активности авермектинов. Эти данные разрушают привычные представления об авермектинах, как о веществах только инсектоакаронематоцидного действия. Они не только дополняют наши представления о механизме действия авермектинов, но и позволяют расширить сферу их применения. В частности, аверсектин С можно рассматривать как субстанцию для производства не только противопаразитарных ветеринарных, но и медицинских препаратов.
4. Характеристика препаратов
Оригинальные ЛС наиболее полно и детально изучены. Проводятся разносторонние исследования — токсикологические, фармакологические, гигиенические и т.п.; содержание ДВ нормируется в различных средах: воздухе, воде, почве, продуктах питания животного и растительного происхождения. Именно эти исследования обеспечивают качество оригинальных препаратов, их эффективность и безопасность (для человека).
Все оригинальные препараты широкого спектра действия. Их эффективность (по данным регистрационных испытаний) колеблется в пределах 98-100%, и мы считаем эффективность этих препаратов условно одинаковой. Отсюда следует, что при выборе оригинального ЛС имеет смысл ориентироваться не на эффективность, а на названные выше отличительные особенности их субстанций. В группе оригинальных ЛС именно ДВ определяет фундаментальные характеристики препарата.
Воспроизведенные ЛС по определению — копии того или иного оригинального препарата и должны были бы иметь его характеристики. Обычно производители этих препаратов обычно указывают токсикологические параметры оригинальной субстанции и гигиенические нормативы оригинала.
Однако воспроизведенные ЛС регистрируются по упрощенной процедуре и исследуются только на биоэквивалентность оригиналу. Использование в производстве дженериков разных по качеству субстанций, других вспомогательных веществ (они не контролируются вообще), изменения технологии и т.п. могут изменить фармакокинетику этих препаратов. К тому же у ветеринарных дженериков обычно проверяют только их эффективность. По этим причинам дженерики не всегда оказываются идентичными оригиналу.
О неопределенном положении рустомектина, ниацида и авертина мы уже писали (см. раздел 1). Неполная информация об этих ЛС не позволяет сделать обоснованный выбор.
Патентованные модифицированные ЛС (графа 4 табл. 1) являются результатом стремления разработчиков как-то улучшить оригинал: убрать или снизить его отрицательные характеристики, добавить те или иные полезные качества. Такие модификации не всегда удачны.
Иверсект® содержит 1% ивермектина. Композиция вспомогательных веществ подобрана таким образом, что полученный препарат обладает меньшей вязкостью и не вызывает у животных болевых реакций при инъекции; повышена стабильность ЛС, а его стерильность обеспечивается без дорогостоящей стерилизующей фильтрации.
Ивермек™ представляет собой воднодисперсную лекарственную (1%) форму ивермектина с добавлением витамина Е; его можно вводить внутримышечно. В связи с недавним появлением ивермека на ветеринарном рынке результатов пострегистрационных испытаний недостаточно для однозначных выводов. Однако известно, что витамин Е может замедлять биотрансформацию ивермектина в организме (что признают и сами авторы препарата), увеличивая тем самым риск возможных нежелательных последствий. К тому же применение антиоксидантов не всегда оправдано и требует предварительной оценки функционального состояния иммунной системы. Назначение антиоксидантов может быть даже противопоказанным и вызывать угнетение фагоцитарной активности макро- и микрофагов.
Гиподектин® назвать модификацией ивомека можно весьма условно, только потому, что его ДВ — тоже ивермектин. Гиподектин разрабатывался как узкоспециализированный препарат, для лечения только гиподерматоза, относительно дешевый пригодный для применения на молочном стаде. Этот результат достигнут очень простым способом — снижением концентрации ивермектина в препарате в 200 раз (1% ДВ у ивомека и его дженериков, 0,005% ДВ у гиподектина).
Сама идея использовать для борьбы с личинками подкожного овода низкие концентрации ивермектина (или в различной степени разведенный ивомек) не нова и имеет теоретические предпосылки — высокую чувствительность к ивермектину личинок гиподермы, особенно I стадии. Идея заманчива: меньший расход ивомека и возможность использовать молоко без ограничений дают очевидную экономическую выгоду. Поэтому такие попытки делались давно и у нас в стране, и за рубежом. Был установлен возможный предел разведения (в 100 раз) и самая низкая эффективная доза ивермектина: 2 мкг/кг. Использование микродоз ивермектина за рубежом в практику не вошло, работы носят экспериментальный и рекомендательный характер, применение таких доз предлагается только для профилактики гиподерматоза. Эффективность при этом составляла 50-100% (обобщенные данные).
По данным разработчиков гиподектина инъекционного его эффективность равна 98-100%, хотя доза препарата (по ДВ), с учетом рекомендованного объема инъекции, составляет всего 0,25-0,5 мкг/кг; более того, гиподектин инъекционный рекомендован и при клинически выраженной форме заболевания.
Есть один очень важный аспект. Снижение концентрации ДВ в гиподектине лишило этот препарат главного достоинства авермектинсодержащих ЛС — широкого спектра действия. Поскольку обычно наблюдаются смешанные инвазии, а ивермектин в дозе 0,25-0,5 мкг/кг на нематод действует слабо, вполне реально в качестве отдаленных последствий получить штаммы нематод, устойчивые к ивермектину. Такое мнение специалистов-гельминтологов все чаще высказывается в литературе. А существование перекрестной резистентности может вывести из обращения весь класс препаратов, основанных на авермектинах, и это — очень серьезное последствие широкого применения гиподектина.
5. Себестоимость ЛС и их рыночная цена
Разработка пионерских субстанций и оригинальных препаратов на их основе — процесс длительный и трудоемкий, а затраты на проведение полных и разносторонних исследований довольно велики. В России (по данным журнала "Ремедиум") разработка одного оригинального препарата обходится в сотни млн. долларов. По этой причине себестоимость таких ЛС оказывается, как правило, высокой.
Но их себестоимость в значительной степени еще определяется самой научной идеей и способом ее реализации: при использовании наукоемкой и рентабельной технологии себестоимость удается снизить.
Затраты на производство воспроизведенных ЛС значительно ниже. Патентованные модификации по себестоимости занимают промежуточное положение.
Если ориентироваться на себестоимость, то именно такой должна быть градация рыночных цен: у дженериков намного ниже, чем у оригинальных ЛС. Однако в действительности рыночная цена дженериков часто бывает неоправданно завышенной и приближается к стоимости оригинальных ЛС (табл. 1, графа
.
Из оригинальных препаратов самым дешевым является аверсект®-2, именно потому, что он производится по рентабельной технологии.
Самая низкая цена — у гиподектина, что объясняется малой концентрацией ДВ (ивермектина) и ограниченной областью его применения (не требуется проведения широкомасштабных испытаний). Кстати, если вести расчет только по ДВ, то стоимость обработки ивомеком 2,96 у.е.; с учетом концентрации ивермектина в гиподектине мы должны получить 2,96:200 — 0,015 у.е., а с учетом рекомендованной дозы 0,007-0,004 у.е., т.е., по крайней мере, в 10 раз меньше его рыночной стоимости.
Еще один важный аспект — стабильность цены ЛС. Стабильное рентабельное производство обеспечивает не только постоянный уровень цен, но и снижение их. Так, по причине повышения рентабельности рыночная цена аверсекта с момента начала его производства снижена почти вдвое.
От плановой экономики остался еще один способ формирования рыночной цены — дотирование. Такая цена нестабильна, что и подтверждает ситуация с авертином — после отмены дотации его цена сразу увеличилась почти вдвое.
6. Некоторые аспекты выбора оптимального лекарственного средства
Обычно при выборе лекарства ориентируются только на его эффективность и стоимость обработки. Но величины эффективности, приведенные в материалах производителей, отражают результаты регистрационных испытаний. Однако более значимы данные, полученные, как уже говорилось, позже — в процессе широкого применения препарата. У них выше достоверность, поскольку выборка намного больше. В них могут быть обнаружены неожиданные эффекты, как положительные, так и отрицательные. Так, сужение спектра антипаразитарной активности ивермектинсодержащих препаратов может привести к очень отдаленным, но очень серьезным последствиям — селекции резистентных штаммов нематод. К тому же гельминтозы, даже не имеющие клинических проявлений, приводят к снижению качества мяса и все равно требуют лечения.
Отдавая предпочтение оригинальным препаратам, как наиболее полно исследованным, можно выбрать относительно дешевый препарат, что свидетельствует не о его низком качестве, а о рентабельной технологии производства. Выбирая дешевые, но не всегда хорошо исследованные дженерики, следует помнить, что их ДВ (в большинстве случаев) — ивермектин, и учитывать характеристики субстанции, определяющей базовые свойства препарата.
Продолжительность защитного действия против повторного заражения тем больше, чем дольше препарат задерживается в организме, но тем больше срок ожидания и выше опасность нежелательных токсических влияний.
Отсюда следует, что, выбирая препарат, нужно оценивать одновременно несколько показателей. Мы хотим привлечь внимание к характеристикам, на которые специалисты-практики обычно не обращают особого внимания — санитарно-гигиеническим показателям. Из них учитывают обычно только сроки ожидания, но в качестве показателя чисто экономического.
Между тем, совокупность этих показателей определяет очень важное качество ЛС — его безопасность для человека — непосредственную (для работающих с препаратом) и опосредованную (для потребителей продукции).
Мы еще раз обращаем внимание на экологическую безопасность применения авермектинсодержащих препаратов — это безопасность среды обитания. Экологические последствия могут проявиться спустя много лет, когда неблагоприятные изменения уже достигнут критической и очевидной стадии.
Для обеспечения безопасности человека в Российском регистре потенциально опасных химических и биологических веществ регистрируются субстанции (зарегистрированы только субстанции аверсекта-2 и иверсекта), а все препараты перед регистрацией в Департаменте ветеринарии должны пройти токсиколого-гигиеническую экспертизу и испытания на соответствие показателям безопасности для человека в Центре по гигиенической регламентации при НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана.
Результатом токсиколого-гигиенических испытаний является нормирование содержания ДВ в продуктах питания и разработка МДУ. Вряд ли кому-нибудь захочется пить молоко или употреблять продукты с высоким содержанием авермектинов, проверяя надежность собственного гематоэнцефалического барьера. В соответствии с требованиями Минздрава России нормирован, как мы уже говорили, только аверсектин С, ДВ аверсекта-2. Предварительно специалистами организации — производителя был разработан и утвержден метод определения остатков аверсектина С в продуктах питания животного и растительного происхождения.
Еще раз напомним, что для дженериков указываются гигиенические нормативы оригинала, но изменения технологии в процессе производства могут изменить фармакокинетику ДВ. Так же может повлиять непродуманный состав вспомогательных веществ патентованных модификаций, в результате чего реальные сроки ожидания могут быть выше, чем у оригинала.
Из всего вышеизложенного напрашивается вывод: необходима комплексная оценка, с одновременным учетом нескольких параметров, по меньшей мере — приведенных в настоящей работе. Едва ли нужно напоминать, что правильный выбор — это залог успеха.
катает теперь другую семью...
Аналогично. Методом проб и болезней, много лет уже только капли Барс...
